Débloquer la circulation sanguine dans les capillaires en inhibant la myosine – découverte d’une nouvelle molécule prometteuse
Lors d’un infarctus aigu du myocarde notamment, certains capillaires sanguins peuvent rester obstrués, augmentant considérablement le risque de décès du patient. Les traitements actuels reposent sur l’administration de vasodilatateurs, qui agissent sur l’ensemble de l’organisme et peuvent entraîner des effets secondaires indésirables.
La société Clinch Biosciences (Boston, États-Unis) et l’équipe Motilité Structurale (Institut Curie, Paris) ont découvert une nouvelle molécule inhibant directement la myosine, moteur de la vasoconstriction. Des données de diffraction X acquises sur la ligne PROXIMA-2 de SOLEIL ont contribué à comprendre comment fonctionne cette molécule. Leurs résultats sont publiés dans la revue Nature.
Lors d’un infarctus aigu du myocarde, d’une lésion rénale, d’une intervention chirurgicale lourde comme une transplantation, ou dans d’autres situations cliniques graves, certains capillaires peuvent rester obstrués, compromettant ainsi l’apport en oxygène aux organes vitaux et augmentant considérablement le risque de décès. Ce phénomène, appelé « no-reflow capillaire » (absence de reperfusion capillaire), multiplie par sept le risque de mortalité après un infarctus. Les traitements actuels reposent sur l’administration de vasodilatateurs, mais ils agissent sur l’ensemble de l’organisme et peuvent entraîner des effets secondaires indésirables.
Une stratégie prometteuse pour rétablir la circulation sanguine : inhiber directement les moteurs de la vasoconstriction
La société Clinch Biosciences (Boston, États-Unis) a identifié un inhibiteur chiral de la myosine présentant un profil de spécificité inhabituel : l’un de ses deux énantiomères est plus sélectif de la myosine des muscles lisses, et sa configuration chirale est opposée à celle de la blébbistatine, la référence en inhibiteurs de myosines.
Spécialisée dans la biologie structurale des myosines et des kinésines, l’équipe Structural Motility (Institut Curie, Paris) était particulièrement bien placée pour élucider ce phénomène. Les chercheurs ont obtenu, par biocristallographie, les structures de la protéine de myosine des muscles lisses, en complexe avec chacun des deux énantiomères, et ce avec des résolutions respectives de 2,3 Å et 2,5 Å. Ils ont découvert, de manière tout à fait inattendue, que l’énantiomère présentant une configuration chirale opposée à celle de la blébbistatine se lie à une poche située à un endroit complètement différent de la myosine.
Sur la ligne de lumière PROXIMA 2A de SOLEIL, la rapidité des collectes de données de diffraction et la faible dose de rayons X utilisée pour ces collectes ont largement contribué à cette réussite, en permettant de moins dégrader les molécules analysées. L'ensemble de ces résultats est publié dans la revue Nature.
(B) Agrandissements des sites de liaison de R(+)2501 (à gauche) et de S(-)2501 (à droite), mettant en évidence leurs localisations spatiales distinctes. La densité électronique du composé est représentée.
Au-delà de cette découverte surprenante, qui explique la spécificité de l’énantiomère appelé R(+)2501, l’identification de cette nouvelle structure chimique, capable de se fixer sur un site allostérique distinct, ouvre une nouvelle voie pour développer des modulateurs de la myosine plus efficaces et plus sélectifs. La modulation de l’activité des myosines a déjà démontré son intérêt dans des pathologies et des situations aussi diverses que les cardiomyopathies héréditaires, la spasticité, les addictions ou le paludisme.
L’exploration de cette nouvelle famille de composés chimiques laisse donc entrevoir de nouvelles perspectives.
Structures de protéines résolues dans cette étude (PDB): 29ZY, 29ZZ