Cancer : toutes les mutations du gène suppresseur de tumeur CREBBP n’ont pas les mêmes conséquences

Des chercheurs de l’Université Paris Cité, du CNRS, de l’Institut Pasteur et du MD Anderson Cancer Center (Texas, USA) montrent que les mutations du gène CREBBP, fréquemment observées dans de nombreux cancers, n’ont pas toutes le même impact sur le fonctionnement de l’enzyme. Les données structurales obtenues sur les lignes de lumière PROXIMA-1 et PROXIMA-2 de SOLEIL ont joué un rôle essentiel dans l’explication de ces différences. 
Cette découverte apporte de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires à l’origine de la cancérogenèse et pourrait contribuer au développement de traitements plus personnalisés. Elle est publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS).

CREBBP est une enzyme qui joue un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. En modifiant les histones, les protéines autour desquelles l’ADN est enroulé, elle contrôle l’activation ou la répression de nombreux gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Des altérations de cette enzyme, considérée comme un suppresseur de tumeur, sont retrouvées dans de nombreux cancers, mais leurs conséquences fonctionnelles précises sont restées jusqu’à présent largement méconnues.

Figure 1 : Répartition des mutations récurrentes de CREBBP associées aux cancers, reportées sur la structure du domaine KAT de CREBBP (représentée dans la structure CREBBP Y1503F+CoA ; identifiant PDB : 8OG2).


En combinant des approches biochimiques, de biologie structurale et cellulaire ainsi que des analyses génomiques, les chercheurs ont étudié les principales mutations de CREBBP identifiées chez les patients. Ils montrent que certaines mutations abolissent complètement l’activité enzymatique, tandis que la mutation la plus fréquente, R1446, permet à l’enzyme de conserver une activité résiduelle en perturbant sélectivement la fixation de son cofacteur, l’acétyl-CoA.

Les données obtenues sur les lignes de lumière PROXIMA-1 et PROXIMA-2 permettent de comprendre, grâce aux structures tridimensionnelles des formes mutées de CREBBP, l’origine de ces différences. Ainsi, certaines mutations perturbent directement le centre catalytique de l’enzyme, tandis que la mutation R1446 modifie principalement la fixation du cofacteur sans empêcher complètement la réaction enzymatique. Cette activité partiellement préservée pourrait expliquer pourquoi cette mutation est la plus fréquemment observée dans les cancers : une enzyme CREBBP totalement inactive pourrait être défavorable aux cellules cancéreuses, tandis qu’une activité résiduelle permettrait un équilibre plus favorable entre dérégulation de l’expression des gènes et maintien des fonctions cellulaires nécessaires à la survie tumorale.

Figure 2 : Structures obtenues par cristallographie aux rayons X du cœur catalytique de CREBBP humain de type sauvage (à gauche) et du mutant R1446C (à droite).


Au-delà de leur contribution à la compréhension fondamentale du rôle de CREBBP, ces résultats présentent également un intérêt clinique. Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant les formes mutées de CREBBP sont actuellement en cours de développement. Cette étude suggère que leur efficacité pourrait dépendre de la mutation CREBBP spécifique présente chez chaque patient. Elle ouvre ainsi la voie à une médecine personnalisée fondée sur les conséquences fonctionnelles des mutations, plutôt que sur leur seule présence.

En associant analyses structurales, biochimiques et cellulaires, cette étude propose une cartographie fonctionnelle des principales mutations de CREBBP et une nouvelle manière de les classer : non plus uniquement en fonction de leur position dans le gène, mais selon leurs effets sur le fonctionnement de l’enzyme.